软骨终板退变机制的相关因素及其治疗的研究进展

　　[摘要]终板分为骨性终板和软骨终板，软骨终板是与椎间盘相邻的透明软骨薄层，除了提供结构支持外，还调节椎间盘中的营养和代谢交换，将间盘所需的营养渗透入椎间盘。腰椎软骨终板退变对椎间盘的退变甚至腰椎间盘突出有重要影响，近年来软骨终板退变的相关研究成为国内外研究热点，深入研究软骨终板退变机制的相关因素可以为软骨终板及椎间盘退变的预防、治疗提供良好的思路。

　　[关键词]软骨终板;退变机制;椎间盘退变;研究进展

　　脊柱退行性疾病是当今社会困扰着人们生活最常见的疾病之一，受年龄、异常应力等因素诱发，绝大多数人在其一生中都或多或少会受到颈腰痛的折磨，以颈腰痛为主要症状的退变性脊柱病，其病理基础在于椎间盘的退变。由于椎间盘由髓核、纤维环和软骨终板组成，软骨终板位于椎体骨性终板与椎间盘纤维环之间，在临近椎体正常骨化至成熟过程中持续存在，既往对椎间盘的研究多集中于髓核和纤维环的研究。

　　纤维环破裂、髓核突出等相关病变均可导致腰痛症状，随着医学影像诊断技术的不断进步，软骨终板病变的诊断率不断增高，终板病变会导致下腰痛并且可作为腰痛发作的独立危险因素[1-2]。由软骨终板病变导致的脊柱退行性疾病不仅会严重降低人们的生活质量，更会加重社会负担，因此临床医生一直在探索更佳的治疗手段。

　　1终板形态

　　软骨终板的厚度在1mm左右，周围比中央厚，有学者测量出腰椎头端终板比尾端终板厚，且软骨终板的厚度与间盘退变及机械负荷有关。WangY等[3]通过对48具尸体的腰椎研究发现，头尾端终板越厚其椎间盘退变越明显，且与未退变椎间盘相比，退变椎间盘的头尾端终板平均厚0.15mm和0.12mm，这一现象在椎间盘退变严重的节段更加明显。通过MRI矢状位像可将终板形态分为凹面型、平坦型和不规则型三型，LiY等[4]通过对420例患者拍摄磁共振，观察了2100个腰椎节段，发现平坦型、不规则型、凹面型终板形态其椎间盘退变程度是增加的。

　　2终板炎的Modic分型

　　对终板炎的分型，临床上使用较为广泛的为Modic分型，依据终板在MRI上的不同信号表现分为三型：I型为炎症期或水肿期，T1像为低信号，T2像为高信号;II型为脂肪期或黄骨髓期，T1为高信号，T2像为等信号或高信号;III型为骨质硬化期，T1及T2像均呈低信号[5]。有临床研究发现，终板炎的Modic分型与椎间盘退变相关，退变程度较高的椎间盘易合并ModicI型，ModicII型更常见于退变程度较低的椎间盘，并且在退变初始阶段ModicII型可能向ModicI型转换[6]。

　　3软骨终板的退变机制

　　软骨终板的退变机制目前尚不十分明确，近年对其退变因素及退变的相关细胞因子、信号通路的研究成为热点。有研究表明其退变与年龄、异常应力有关外，还与局部炎症因子、软骨细胞凋亡、软骨基质、信号传导分子等相关[7]。①在炎症因子方面，TangP等[8]研究发现Modic改变组患者软骨终板中的细胞外基质明显减少，且与正常对照组相比，NLRP3/caspase-1/IL-1β轴(核苷酸结合寡聚化结构域样受体3/半胱氨酸蛋白酶-1/白细胞介素-1β)在软骨终板中的表达增加，认为炎性细胞因子可能在腰椎软骨终板变性的发生发展中起重要作用，可能成为新的有效治疗靶点。

　　李嵩鹏等[9]通过观察具有终板炎或椎间盘内纤维环后方高信号区的MRI影像，发现纤维环后方高信号区可能是引起终板退变的一种机制，纤维环后方高信号区是纤维环撕裂后形成的血管肉芽组织，内含大量炎性物质，炎性物质扩散至终板引起局部炎症反应。②在软骨细胞方面，HanY等[10]发现氧化损伤通过ros/mapk/nf-κb途径诱导椎间盘软骨终板细胞凋亡和钙化，在氧化应激下，调节软骨终板细胞的凋亡和钙化有利于细胞的存活，可能延缓椎间盘退变的进程。③在软骨基质方面，也有学者发现X型胶原存在于软骨终板中，是软骨细胞肥大的标志，并参与终板钙化[11]。

　　④在信号传导分子方面，WangS等[12]发现印度刺猬因子(Indianhedgehog，IHH)在人软骨终板变性中起着重要的作用。IHH在MODICI型和II型软骨退变标记物的表达明显增加，软骨退变标志物的表达与退变程度呈正相关，IHH增高促进软骨退变标记物在体外的表达，而IHH降低则抑制其在体外的表达，阻断IHH通路在减轻软骨终板变性方面具有潜在的临床应用价值。软骨终板退变的机制是一个复杂的过程，是多种因素共同作用的结果，试验中只是从单方面对其机制进行研究，仍缺乏多元化、直接证据来阐明相关机制。

　　4软骨终板退变与间盘退变的关系

　　终板退变与椎间盘退变具有显著相关性，目前多数学者认为软骨终板退变会促进间盘退变，其机制为椎体软骨终板是椎间盘的主要营养途径，扮演着椎间盘的营养供应及力学性能维持的角色，终板营养途径的障碍会导致椎间盘退变的发生[13]。在体外研究方面，WongJ等[14]发现软骨终板转运特性对营养供应和髓核细胞的存活、功能有显著影响，营养物质扩散不良的软骨终板会抑制髓核细胞合成代谢和分解代谢基因的表达，进而限制了能够维持间盘细胞的数量，并阻碍了细胞维持基质内稳态的能力。在动物实验方面，KangR等[15]在未成熟猪模型中，用骨水泥阻塞终板营养途径，干预3个月后，骨水泥阻塞的椎间盘出现了严重的退变，这表明在不成熟或者年轻患者中，干扰终板营养途径可能会影响相邻间盘的活力。

　　YinS等[16]利用骨水泥将8只24月龄山羊的两个腰椎间盘(L2~L3和L3~L4)的终板营养通路阻塞，另外两个腰椎间盘(L1~L2和L4~L5)保持完整作为对照组，发现阻断终板营养通路后椎间盘发生明显退变，椎间盘退变分级高于对照组，表现为椎间盘高度明显降低，纤维环的塌陷、脊索和软骨样细胞的丢失、I型胶原的增加和II型胶原的减少。在临床试验方面，国内有学者利用磁共振3D超短回波序列联合T2*mapping序列评价人体腰椎软骨终板缺损与椎间盘退变的关系，发现软骨终板缺损与椎间盘退变有关系，软骨终板头、尾侧均缺损比软骨终板头、尾侧单独缺损更容易引起椎间盘退变[17]，从而说明多节段的终板缺损是间盘退变的诱发因素。

　　5软骨终板退变的临床治疗

　　临床中对软骨终板退变的治疗多是根据症状对症治疗。近年对软骨终板炎症、钙化、退变的治疗思路的探索已成为减轻椎间盘退变的重要课题，且多处于实验研究阶段。①软骨终板干细胞途径，YaoY等[18]发现低氧能显著抑制软骨终板干细胞的成骨分化，这种组织特异性的软骨终板干细胞分化对缺氧微环境的反应在预防软骨终板骨化中具有重要的生理意义。

　　②自噬途径，ZhangZ等[19]研究发现褪黑素通过sirt1自噬途径降低凋亡的发生率并抑制软骨终板钙化。③细胞分子信号通路途径，XiongC等[20]发现MIF-CD74信号通过ERK信号通路引起软骨终板软骨细胞合成代谢和分解代谢失衡，ERK抑制对软骨终板变性中MIF-CD74信号的不良影响具有治疗作用。XiaoL等[21]发现tgf-β/smad信号通过调节mir455-5p/runx2轴抑制间歇周期性机械张力诱导的终板软骨细胞变性。

　　WangG等[22]发现石蒜碱通过抑制NF-κB途径抑制终板软骨细胞MMP-3、MMP-13和ADAMTS-5的表达，阻碍了椎间盘的退行性变。④软骨细胞再生途径，YuanD等[23]将透明质酸，硫酸软骨素和II型胶原交联来制造三维支架，然后在支架上培养软骨细胞，制造具有与天然软骨终板相似的特征的再生软骨终板。此外，椎间盘生物治疗是治疗椎间盘退变的有效策略，然而这些疗法需要丰富的营养供应，这可能受到软骨终板的运输特性的限制。软骨终板基质成分的缺陷会阻止足够的营养扩散，从而阻碍需要增加营养供应的生物治疗的成功[14]。

　　中医药对软骨终板退变具有较为独特的研究及治疗方案：①动物试验方面，主要涉及单味中药、对药、方剂及针刀疗法，其主要机制为抑制软骨终板细胞的凋亡，促进其増殖，调控其相关基质蛋白及基质降解酶、凋亡因子等基因的表达，起到了对退变的椎间盘终板软骨细胞的保护作用。

　　研究发现，雷公藤 红素能够抑制IL-1β介导的软骨终板退变进程、上调蛋白多糖及II型胶原mRNA的表达水平，能在防治椎间盘退变性疾病中发挥重要作用[24];鹿茸多肽能减轻IL-1β对软骨终板细胞增殖的抑制，升高II型胶原mRNA的表达，降低I型胶原、IL-6mRNA的表达，从而延缓椎间盘的退变[25];淫羊藿素药物可上调兔腰椎间盘退变模型软骨组织BMP-2表达，促进成骨细胞增殖、分化，通过抑制Hedgehog信号通路活性起到保护因力学诱导而引起的终板软骨细胞退变作用[26]。有学者发现桃仁-红花药对可上调软骨终板细胞II型胶原的mRNA及蛋白表达，下调软骨终板细胞X型胶原的mRNA及蛋白表达，抑制动静力失衡性大鼠椎间盘退变中的软骨终板退变，进而延缓椎间盘退变[27]。

　　刘汝专等[28]发现血府逐瘀汤可抑制椎间盘软骨终板炎性因子IL-1β含量的增加，保护椎间盘软骨终板软骨细胞，抑制软骨终板细胞的凋亡;刘志超等[29]发现益气活血汤通过下调Wnt/β-catenin信号通路，降低兔椎间盘终板软骨中Wnt4、β-catenin蛋白含量表达，对软骨终板起保护作用;朱立国等[30]发现补肾活血方可延缓椎间盘软骨终板钙化，可作为早期椎间盘退变的预防用药;刘福水等[31]发现针刀干预可减少颈椎间盘软骨细胞凋亡数目。②临床观察方面主要涉及中成药和中医复合疗法。张雷等[32]用腰痹通胶囊治疗腰椎终板骨软骨炎疗效显著，可有效改善患者的临床症状及VAS评分、腰痛ODI评分;李军社等[33]用左归丸加减配合中药热敷治疗肝肾亏虚型腰椎终板炎疗效满意;朱海林等[34]利用温针灸加天麻素治疗腰椎终板炎具有较好的疗效。

　　6小结与展望

　　软骨终板是椎间盘营养供应的主要途径，软骨终板的退变会促进间盘的退变，终板营养途径阻塞后，相应椎间盘发生明显退变，这在体外试验、动物实验及临床试验中均得到了证实，目前认为其(软骨终板)退变机制(的相关因素)主要与年龄、异常应力、局部炎症因子、软骨细胞凋亡、软骨基质、信号传导分子等相(有)关。软骨终板病变的治疗也多停留在试验阶段，通过软骨终板干细胞途径、自噬途径、多种相关细胞分子信号通路途径、软骨细胞再生途径可起到抑制软骨终板钙化、变性的作用。

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　　在中医药方面，研究中药提取物、汤剂、针灸等中医疗法对软骨终板病变的治疗贡献了自己独特的力量，改善了大量具有临床症状的患者。但值得注意的是，中医治疗手段在临床中多是改善临床症状，对于软骨终板的治疗、保护作用的特异性从分子生物学研究方面还有待进一步明确。

　　参考文献

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　　[3]WangY,BattiéMC,BoydSK,etal.Theosseousendplatesinlumbarvertebrae:thickness,bonemineraldensityandtheirassociationswithageanddiskdegeneration[J].Bone,2011,48(4),804-809.

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　　[5]ModicMT,MasarykTJ,RossJS,etal.Imagingofdegenerativediskdisease[J].Radiology,1988,168(1):177-186.

　　作者：夏立雷，韩志惠，王平，王为民