药学专业无机化学配位化合物研究型案例的构建

　　摘要：配位化合物是药学本科基础课程无机化学的核心内容。如何提升教学内容的专业性、创新性、高阶性和挑战度，以适应高素质药学人才培养的需求，是亟待解决的问题。本文探讨了药学专业无机化学配位化合物研究型案例构建与实施的途径。

　　关键词：无机化学;教学方法;教学改革;配位化合物;案例教学

　　配位化合物(配合物)是由中心原子或离子与配体通过配位键作用形成的化合物，配位化学研究配合物的结构、性质、合成与应用，是无机化学的重要组成部分。配位化学是古老又现代的学科，它打破了无机化学与有机化学的界限，处于化学的中心位置，与包括药学在内的许多学科都有交叉与融合，形成了金属有机化学、簇合物化学、生物无机化学、超分子化学等。配位化学是无机化学中与药学联系最为紧密的知识板块，是新药创制的重要基础[1,2]。当前，我国进入了创新药行业爆发期，医药产业创新升级已成为国家战略，药学领域面临前所未有之大变革。然而，传统的培养体系无法满足新时代对创新药物研发人才培养的需求。目前，越来越多的学者提出了整合药学等新理念[3–7]，笔者也针对药学基础化学基础课程教学进行了一系列的探索[8–14]。

　　具体到现有的药学专业无机化学教材中的配位化合物部分，主要存在内容陈旧、与时代精神和学科前沿联系不紧密、与科研实践和社会发展脱节等问题，难以满足一流课程的建设与高素质药学人才培养要求[15,16]，这要求大学基础化学教师不仅需要具备扎实的化学基础，充分掌握学科前沿，更要勇于进行教学改革。“巧妇难为无米之炊”，案例库的构建与实施是教学改革的重要“抓手”。一方面，通过案例库的建设来丰富教学内容，立足时代前沿，挖掘育人元素，传授方法钥匙，提高课堂吸引能力和学生的主动性，提高高阶性、创新性和挑战度;另一方面，通过案例教学，以提高教师的教学力、科研力和创新力。本文从学科前沿、当下热点、科研实践与科学史实等角度探讨了药学专业无机化学配位化合物研究型案例的构建途径。

　　1 从学科前沿中挖掘案例——配位化学新领域

　　“超分子化学”是以分子组装和分子间弱作用为基础的化学，由诺贝尔化学奖获得者J. M. Lehn于1987年提出。经过30多年的发展，超分子化学已突破原来有机化学主客体体系的范畴，形成了独特的概念和体系，如配位超分子化学、配位聚合物、超分子聚合物、分子识别、大环化学、分子自组装、超分子器件、金属-有机骨架材料(metal-organic frameworks，MOFs)等，构成了一个独具魅力、方兴未艾的化学新分支学科[17–22]。同时，超分子思想使研究者重新审视配位化学，给传统学科带来了新的发展机遇。因此，可利用这些学科前沿发展，结合配位化学的教学要求，设计构建教学案例。案例设计：金属-有机骨架材料(MOFs)是一类由金属离子(锌、铁、铜、钾、钴、铝等)或金属簇与有机配体(芳香羧酸及含氮的芳香族化合物)之间配位自组装形成的新型多孔复合材料。请通过文献调研[23–29]，试简述MOFs的优点以及在药物递送、荧光/磁共振成像和生物医学传感等领域的应用。

　　(应用场景：课后拓展)中药是中华民族的瑰宝。相较于小分子有机合成药物，天然中药具有不良反应小的优势。中药配位化学学说认为，中药单体与金属离子形成配合物后可以增强或改变中药单体的活性，并发挥抗肿瘤、抗菌、抗氧化等重要药理活性。研究发现中药单体中的羧基、巯基、羟基等均适合作为配体，与无机金属离子形成配合物。近年来，中药单体和金属离子的配合物受到药物研究人员的普遍关注[30–37]。最新研究发现，多味中药配伍共煎过程中化学成分相互碰撞，分子间弱键作用诱导化学成分重排、聚集形成超分子，阐释了中药“减毒增效”新的科学内涵[38]。

　　案例设计：中华民族过去几千年都是靠中医药治病救人，特别是抗击新冠肺炎疫情、非典等重大传染病使我们对中医药的作用有了更深入的认识。中药物质基础和药性理论现代诠释是制约中药现代化进程的关键问题，因此，《中医药发展战略规划纲要(2016–2030年)》提出要运用现代科学技术和传统中医药研究方法深化中药药性理论、中药复方物质基础等研究。请查阅资料，试从中药配位化学、超分子化学角度，如何用基本化学原理解读中药学?(应用场景：课程导入、课后拓展)生物有机金属化学(bioorganometallic chemistry)或药物有机金属化学(medicinal organometallicchemistry)主要研究有机金属配合物在生物医学及药物发现中的应用，成为化学、生物、医药等交叉融合的前沿领域。例如，以顺铂为代表的铂类抗癌药物是癌症临床化疗方案中的重要药物，但是毒副作用、肿瘤细胞的耐药性、生物利用度低等极大影响了铂类药物的疗效和长期使用。

　　因此，铂类配合物的功能化、非铂类配合物的开发及其生物医学应用是当前的研究热点[39–41]。案例设计：请通过文献调研，简述当前配合物抗肿瘤药物研究领域的新进展。(应用场景：课后拓展;提示：四价铂配合物、配合物前药、二茂铁抗肿瘤化合物)案例设计：结合学科前沿，请简述无机化学与有机化学之间有没有楚河汉界?二者交汇形成的新领域有哪些?(应用场景：课中讨论、课后拓展)细胞色素P450酶是常见的药物代谢酶，可在温和条件下高选择性地催化有机化合物中惰性键的化学反应，较化学催化剂具有显著优势，因此在制药领域具有广阔的应用前景。P450酶的人工设计、定向进化与非天然功能研究等成为了当前的热点领域[42–44]。案例设计：P450酶中的辅酶Fe卟啉是反应的催化活性中心，试从配位化学角度分析Fe离子在P450的催化循环中的功能。

　　(应用场景：课后拓展;提示：体现知识的高阶性与挑战度)2 从当前热点中挖掘案例——抗感染药物研发当前，新型冠状病毒的检测、疫苗及新药研发是热点领域[45,46]，其中涉及大量的生物化学、免疫学、病毒学、药物设计等课堂基础知识，处处体现出学以致用，也不乏与配位化学相关的研究实例，是构建创新性教学案例的优质素材。2020年，香港大学孙红哲团队研究发现，含有金属铋的抗溃疡药物——枸橼酸铋雷尼替丁在细胞水平和动物模型中能显著降低SARS-CoV-2的载量(病毒数目)，并同时缓解与病毒相关的炎症，具备临床应用的潜力[47]。2021年，该团队又发现基于胶体枸橼酸铋和乙酰半胱氨酸的组合药物，可通过口服给药的方式显著抑制在动物感染模型中的SARS-CoV-2复制，缓解病毒性肺部炎症的治疗效果[48]。其实早在2007年，孙红哲团队就已经发现铋配合物具有抗SARS活性[49,50]。

　　可见，新药研发需要坚持不懈、久久为功。案例设计：请结合文献，从配位化学的角度分析铋类化合物抗冠状病毒的作用机理，推测该类化合物是否具有广谱抗冠状病毒潜力。结合孙红哲团队，谈谈对新药研发的启示。(应用场景：课程导入、课后拓展;提示：体现思政元素)参考答案(作用机理)：病毒解旋酶等蛋白中含有关键的锌离子，而铋类金属药物通过独特的金属置换机制，能不可逆地剥夺这些锌离子，使病毒蛋白失去活性，从而抑制新冠病毒的繁衍复制。2018年，孙红哲团队首次报道抗胃溃疡药物枸橼酸铋通过独特的金属置换机制使细菌NDM-1中的关键锌离子被铋离子取代从而丧失活性，进而恢复超级细菌(含NDM-1)对常见β内酰胺类抗生素的敏感性[51]。

　　2020年，该团队发现金诺芬(一种传统的抗风湿类药物)是一种广谱、高效的金属配合物类耐药因子多重抑制剂，它能高度亲和NDM-1的半胱氨酸，广谱地使β内酰胺酶失去活性，还能通过对组胺酸/磷酸化的色氨酸的亲和作用破坏MCR-1的生物活性(MCR-1是另一种能使“最后防线”抗生素粘杆菌素失效的耐药因子)[52]。案例设计：请结合孙红哲团队对铋类配合物及金诺芬的“老药新用”研究，思考对新型无机药物的设计及用途的启发。(应用场景：课后拓展)病毒基因组的非翻译区(UTRs)包含多种保守的动态结构，对病毒复制至关重要，为开发广谱抗病毒药物提供了新靶点。

　　金属超分子螺旋结构可作为病毒核酸的良好配体[53–55]。近期，研究者发现一类金属超分子螺旋结构(圆柱体)可以与SARS-CoV-2基因组5’UTR关键区域的RNA结合，进而抑制SARS-CoV-2的复制，具有进一步开发的前景[56]。金属药物种类繁多、性质各异，其抗病毒活性非常广泛，受到药物研究者的普遍关注。近期发现铼三羰基配合物可作为有效的SARS-CoV-2 3CLpro共价抑制剂[57]。案例设计：在靶向核酸及蛋白的抗病毒药物设计中，金属超分子螺旋结构以及金属配合物的优势?(应用场景：课后拓展)参考答案：金属配合物中，金属的类型多种多样，金属氧化状态、配体的种类和数目以及配位几何结构也存在多样性，因此，金属超分子配合物和金属配合物在立体多样性方面有小分子有机药物不可比拟的优势，能很好地与核酸与蛋白结合位点的三维空间相契合。

　　3 从科研实践中挖掘素材——科研转化教学

　　许多金属蛋白是治疗病毒与细菌感染、癌症、糖尿病、贫血、高血压、纤维化和神经退行性疾病等多种人类疾病的重要药物靶点。这些金属蛋白通常含有一个或多个金属离子，对发挥催化活性或结构维持至关重要。笔者团队长期从事以金属蛋白为靶标的金属螯合剂类抗病毒药物研究，发现了一系列具有抗艾滋病活性的整合酶抑制剂、核酸水解酶抑制剂以及核蛋白NCp7抑制剂[58–60]，为科研转化教学提供了有价值的素材。案例设计：艾滋病毒的整合酶催化中心含有两个二价镁离子，现有整合酶抑制剂多通过螯合镁离子发挥抗病毒作用。艾滋病毒核蛋白NCp7抑制剂多通过“驱逐”NCp7中的结构性锌离子发挥抗病毒作用。试从配位化学角度，分析这两类抑制剂金属螯合基团的结构差异。(应用场景：课中讨论;提示：软硬酸碱理论、多齿配体)案例设计：艾滋病毒整合酶、流感病毒内切酶中均含有对催化作用至关重要的镁离子，通过设计有机小分子来螯合镁离子进而抑制酶的功能，是抗病毒药物设计的重要思路。如何通过体外实验测定有机小分子与镁离子的螯合能力?(应用场景：课后拓展;提示：设计金属离子螯合实验)4 从科学史实(配位化学著名科学家)中挖掘素材——课程思政配位化学在元素的分析和分离中有广泛的应用。

　　20世纪70年代，徐光宪院士为了国家的需要，敢于挑战国际难题，开展稀土元素镨钕的分离提纯工作。克服重重困难，发明回流串级萃取新工艺，把镨钕分离后的纯度提高到了99.99% [61,62]。案例设计：科学研究既要立足于基础研究，还要面向国家目标的理念深刻地影响了徐光宪院士几次科研方向的转型，从量子化学到配位化学，再到核燃料萃取及稀土元素的分离与提纯。徐光宪院士体现的科学家胸怀祖国、科学研究服务于国家目标的理念对当代大学生的职业规划有怎样的启发?(应用场景：课后拓展)此外，对我国配位化学领域发展做出重要贡献的戴安邦院士、游效曾院士和郭子健院士，以及生物无机化学领域的王夔院士、计亮年院士等充分体现了创新、求实、奉献、协同、育人的科学家精神，是丰富的教学案例素材，笔者在之前的文章中，已有部分论述[11,12]。本文限于篇幅，不再一一展开。多项诺贝尔化学奖与配位化学的建立与发展有密切的联系(表1) [2,63]。

　　例如，Alfred Werner (1866–1919)大胆创新，提出了新的化学键——配位键，开创了现代配位化学的基础。Charles Pedersen (1904–1989)发现了环状分子冠醚的合成方法以及在离子识别领域的应用，是超分子化学奠基人。Jean-PierreSauvage (1944–)在分子机器设计与合成领域有原创贡献。案例设计：分析这些世界级科学家的案例，梳理其成长轨迹，例如，促使Alfred Werner开创现代配位化学的因素有哪些?思考对新时代中国青年学子锐意进取、开拓创新有哪些启发?(应用场景：课程导入、课后拓展)5 结语总之，案例的遴选与构建要注重前沿性、高阶性、挑战度的原则。在高阶性方面，配位化学基础知识与能力素质有机融合，传授方法钥匙，例如文献检索与阅读能力，强化自学能力，用基础知识去解构、理解当前的学术前沿。培养学生解决复杂问题的综合能力和高级思维。在创新性方面，案例内容反映前沿性和时代性，体现任课教师对当下的理解、对未来的思考;在挑战度方面，案例要契合课程特点以及实际学情，突出“三基五性”，难度适中。

　　教学形式体现先进性，将案例蕴于启发式、互动式、讨论式、探究式教学中，例如以参与(Engagement)、探究(Exploration)、解释(Explanation)、详细说明(Elaboration)、评价(Evaluation)为特征的“5E”教学模式[64]。案例应用场景涵盖课程导入、课中讨论、课后拓展等，并将案例作为全过程学业评价、非标答案考试的重要资料，并鼓励、指导学生围绕课程相关专题撰写并发表论文[45,65–68]。诚然，构建优质的教学案例要求任课教师教研相长、好学不倦、不断拓展，不仅要深入研读教材及配位化学专著，更要追踪最新文献，加以甄别遴选，根据“问题–目标–需求”导向去构建新颖又权威的优质案例。需要强调的是，涉及课程思政元素的案例要特别注重思想正确、内容严谨准确。同时要通过调研问卷、座谈等形式多倾听学生的反馈，完善教学闭环，逐渐形成具有推广性的教学成果。

　　参 考 文 献

　　[1] 秦向阳, 张俊娜, 兰婷, 李明华, 何炜. 化学教育, 2017, 38 (2), 48.

　　[2] 刘大鹏, 李汝奕. 化学教育, 2015, 36 (14), 9.

　　[3] 张开翔, 徐霞, 可钰, 王红娟, 贾欣, 侯琳. 药学教育, 2021, 37 (5), 72.

　　[4] 汪维鹏, 邓益斌, 王燕, 张熠, 曹青日, 季兴跃, 温红. 基础医学教育, 2021, 23 (5), 303.

　　[5] 张勇, 赵一秀, 杨宝峰. 中国工程科学, 2021, 23 (1), 185

　　[6] 蔡志奇. 医学争鸣, 2020, 11 (6), 6.

　　[7] 郭姣, 陈钢, 索绪斌, 宋粉云, 林绍强. 药学教育, 2018, 34 (3), 1.

　　[8] 展鹏, 刘新泳. 大学化学, 2021, 36 (1), 2008064.

　　[9] 展鹏, 刘新泳. 大学化学, 2021, 36 (2), 2002067.

　　[10] 展鹏, 刘新泳. 大学化学, 2020, 35 (2), 14.

　　作者：展鹏*，刘新泳