近年来我国呼吸道疾病发病率有所上升，基层医疗机构雾化及家庭雾化治疗普及率明显上升，呼吸道局部给药已成为治疗呼吸系统疾病的重要手段。呼吸道局部给药是指药物经特殊的给药装置雾化成气溶胶后，经患者吸入呼吸道发挥局部或全身治疗作用的给药方式，相比于全身用药，其具有起效快速、靶向给药、副作用小、避免肝脏首过效应和更高的生物利用度等优势，是一种极具前景的给药方式，近年来已成为研究热点方向。本文以近几年国内外文献为依据，综述了呼吸道的药物递送及生理防御、呼吸道局部给药的方法和装置的结构特点和所采用雾化技术的基本原理等内容的现状及其进展。用于呼吸道局部给药的装置包括压力定量吸入气雾剂、吸入粉雾器、雾化器和软雾吸入器，为呼吸道局部给药提供了稳定、高效的雾化方式。理想的吸入装置应该将药物以精确和一致的剂量直接输送到肺部的特定区域，并确保药物的稳定性，还应具备体积小、结构简单、便于患者使用和低成本等特点。本文综述了呼吸道局部给药的方法和装置的现状及其进展，为未来吸入装置的研发及临床工作者合理选择吸入装置提供参考。
关键词：呼吸道;局部给药;吸入装置;雾化技术;研究进展
论文《呼吸道局部给药的方法和装置的现状及其进展》发表在《海南医科大学学报》，版权归《海南医科大学学报》所有。本文来自网络平台，仅供参考。
近年来我国呼吸道疾病发病率有所上升，基层医疗机构雾化及家庭雾化治疗普及率明显上升，呼吸道局部给药已成为治疗呼吸系统疾病的重要手段。呼吸道局部给药是指药物经特殊的给药装置雾化成气溶胶后，经患者吸入呼吸道发挥局部或全身治疗作用的给药技术，避免了口服给药的胃肠破坏以及侵入性给药给患者造成的伤害。呼吸道作为一种非侵入性给药途径，具有药物吸收表面积大、肺泡上皮膜通透性高、血管丰富及低酶活性等特点，其局部给药具有起效快速、靶向给药、减少副作用、避免肝脏首过效应和更高的生物利用度等优势，常用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、结核病、肺癌、囊性纤维化和肺动脉高压等局部肺部疾病和全身性疾病，生物制剂如蛋白质、多肽及抗体，也能通过呼吸道促进全身给药。用于呼吸道局部给药装置包括压力定量吸入气雾剂、吸入粉雾器、雾化器和软雾吸入器，每种装置都有特定的设计特点，正确使用这些装置仍然是人们面临的巨大挑战，选择最合适的装置来满足个体患者的需求是至关重要的。本文以国内外文献为依据，综述了呼吸道的解剖特点和生理功能、呼吸道局部给药方法和装置的结构特点和所采用雾化技术的基本原理等内容的现状及其进展，为未来吸入装置的研发及临床工作者合理选择吸入装置提供参考。
1 呼吸道的药物递送及生理防御
肺含3亿个肺泡，是血管化最高器官之一，有超2800亿条毛细血管进行交换气体，血流量达5700 mL/min，这使呼吸道给药能快速吸收、并产生全身效应。肺沉积与吸入颗粒的大小、形状、电荷、密度和吸湿性有关。药物在肺部沉积主要受惯性撞击、重力沉降及布朗扩散等机制影响，大于5 μm 的颗粒主要通过惯性撞击沉积在上气道，3~5 μm 的颗粒通过重力沉降到达气管及支气管区域，0.5~3 μm 的颗粒通过沉降和扩散到达肺泡区域，而小于0.5 μm 的颗粒主要通过布朗扩散沉积在肺泡区，由于尺寸较小，大多数颗粒被呼出。
肺部防御机制可分为机械屏障、化学屏障或免疫屏障。机械障碍包括药物颗粒在口、鼻和大气道中的嵌塞作用，阻碍药物向深肺区域传递;还有黏液纤毛清除，黏液纤毛层由纤毛柱状细胞和覆盖有肺泡液的杯状细胞组成，纤毛跳动清除肺沉积物并将其运送到口咽，通过吞咽或咳痰方式排出。化学或免疫屏障包括蛋白水解酶水解肺中的蛋白质和多肽，表面活性剂与药物颗粒(如肽类、蛋白质和核酸等大分子药物)聚集，从而使其暴露于巨噬细胞并被吞噬清除。
2 呼吸道局部给药的装置
2.1 压力定量吸入气雾剂
压力定量吸入气雾剂(pressurized metered - dose inhalers，pMDI)的药物与推进剂以及其他辅料在高压下包装在罐中，通过计量阀驱动产生精确的气溶胶。典型的pMDI装置包括容纳制剂的金属容器、提供精确药物的计量阀、用于雾化输送制剂的喷嘴。患者按下罐体顶部，精确药物通过计量阀释放到驱动器的膨胀室内，推进剂汽化导致膨胀室内压力上升，产生气体推动力，将药物以气-液两相流的形式通过驱动器的雾化孔喷出，形成气雾。
pMDI具有方便便携、便宜、剂量精确、起效快速、可以单剂型多剂量给药等优点。使用pDMI需要患者协调开始吸入及激活装置的时间，而大多数患者难以实现。pMDI喷嘴处喷雾速度较高，导致高口咽冲击和低肺沉积，其推进剂以前含有氯氟烃，因其对臭氧层具有破坏性被禁止使用，现已几乎被氢氟烷取代。但是高压氢氟烷的使用使pMDI内药物的理化性质不稳定(如结霜或沉淀)，从而可能导致剂量变化。因此，需要新的赋形剂和新的设计来克服这些问题。
布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗pMDI采用共悬浮递送技术，该技术使药物晶体与多孔磷脂颗粒均匀悬浮，实现一个吸入器同时递送多种药物，同时确保剂量的均匀一致和稳定，并减少了联合治疗中与配方相关的药物相互作用，且不易受药物递送变化的影响，能够在最小的震动下保持悬浮状态。新的pMDI被归类为呼吸驱动和辅助协调装置。呼吸驱动pMDI在检测到呼吸时激活，并同步释放药物，驱动器协调吸入流速，便于认知和协调能力差的患者有效使用。辅助协调装置包括间隔器和阀控室，间隔器是患者和pMDI之间的延长装置，提供额外空间以便颗粒有时间减速，减少了口咽沉积，促进了肺深部沉积;而阀控室是配备单向阀的间隔器，可将药物保持在腔室内，促进pMDI驱动与患者吸入同步，基于粒子冲击理论的新型阀门及圆柱形间隔器的优化设计提高了气溶胶药物输送的效率。Spiromni集成了pMDI间隔器、电子监测设备和肺活量计，能测量吸入/呼气曲线，通过伞形阀减少药物损失，确保药物有效递送，并记录关键呼吸参数，解决了技术、依从性和监测问题。
2.2 吸入粉雾剂
吸入粉雾剂(dry powder inhalers，DPI)由药物颗粒单独或与载体混合组成，贮存于胶囊、泡囊或多剂量储库中，通过患者主动吸气与装置内部阻力产生的湍流将药物转化为气溶胶，吸入肺部达到治疗目的。DPI经典设计包括切向入口、旋流室、网格筛和吸口。切向入口引导气流旋转以流化粉末;旋流室扩展气流，利用旋转和漩涡运动促进粉末分散;网格筛将气流转为直线，增加粉末停留时间和碰撞频率来促进粉末分散;吸口作为接口，影响气流模式和粉末分散，进而调节药物输送。
DPI制剂中药物的有效递送与呼吸道的复杂性、药物制剂的颗粒技术、装置的设计和患者的吸气力有关。DPI体积小，便于携带，由呼吸驱动的，不需要协调吸气和设备激活，不需要推进剂，对环境影响小，且DPI制剂为固体粉末形式，药物活性相对稳定，DPI完成药物吸入时间短，治疗时间短，但是只有当吸气气流可以克服装置阻力时，才能产生内部湍流以分散药物并产生可吸入剂量，流速过慢可能导致药物释放不足，这对于哮喘儿童、慢阻肺患者以及急性发作期的患者而言是个挑战。
DPI根据计量系统可分为单单位剂量、多单位剂量和多剂量。单单位剂量DPI通过胶囊形式提供药物，吸入时胶囊被刺破，药物从胶囊中释放并输送给患者，患者需不断手动装载胶囊进行给药，操作复杂，增加了患者的错误率，尤其是老年人;多单位剂量DPI可以同时容纳多个剂量而无需重新装填，粉状药物预先填充在水泡盘或水泡条中，通过刺破或剥开水泡来逐剂输送药物，但患者可能难以加载和清洁设备;多剂量DPI是基于储液器的DPI，粉末混合填充在储液器中，通过旋转或按压计量装置来测量单次剂量，避免了重复装药，但需注意剂量准确性、均匀性和药物稳定性问题。根据分散机制，DPI分为被动驱动的和主动驱动，被动式DPI仅依靠吸入气流作为雾化药物微粉的驱动力，主动DPI内置一个能量源，如电池或其他外部能量源。装置的尺寸和内部结构影响气流阻力，分为低、中、高电阻器件，这有助于选择适合患者病情和能力的正确吸入器。
2.3 雾化器
雾化器(nebulizer device)是一种将药物溶液或悬浮液转化为气溶胶并将其输送到呼吸道的装置，可分为喷射雾化器、超声波雾化器和振动筛网雾化器。雾化器无需患者配合，适合儿童、老人、无意识患者和无法使用pMDI或DPI的患者，也可用于潮式呼吸，且雾化器的液体配方成本低，更容易制造，可同时输送多种药物，提供更大的剂量，但使用雾化器时需安装、装药、拆卸和清洁，对未经训练的老人和儿童具有挑战。雾化器包含储液器、雾化装置及吸口，液体药物被放置在储液器中，并输送至雾化装置产生气溶胶，通过吸口传送给患者。
2.3.1 喷射雾化器
喷射雾化器(jet nebulizers，JN)利用压缩气体的能量作为液滴雾化的驱动力，压缩气体在毛细管中快速流动，由于伯努利原理形成局部低压区域，低压将药物通过文丘里管从储液器中抽出，并卷入高速气流中，液体在进入气流和随气流加速过程中产生的剪切力会使其分裂为粒径较大的液滴，吸气时，这些大液滴与喷嘴上方的挡板撞击，破裂生成小液滴，粒径足够小的液滴会随气流喷出供患者吸入，剩下液滴回流至杯底继续雾化。根据气溶胶释放的时间分为：连续输出喷射喷雾器、呼吸增强喷射喷雾器及呼吸驱动喷射喷雾器。喷射雾化器需要额外的管道、压缩机和较长的治疗时间，便携性较差，并且其药物残余量大，噪音大，效率相对较低。
连续输出喷射喷雾器的气溶胶在整个呼吸周期中产生，呼吸过程中产生的气溶胶会逸散在空气中，带储液管的标准喷射雾化器及带收集袋的连续小容量雾化器都属于此类型，但附带的储存装备可存储呼出过程中产生的药物气溶胶，并在下次吸入时输送给患者，使吸入剂量增加。呼吸增强喷射喷雾器结合了连续产生气雾与患者吸气同步的技术。患者通过吸口吸气时空气通过雾化室产生雾化药物，呼气时进气口关闭，气流被阻挡，在此期间产生的气溶胶被储存在腔室中，将在下一个循环中被患者吸入，这提高了药物输送效率，并减少了大气中气溶胶的释放。呼吸驱动喷射雾化器与患者吸气同步激活和控制药物气雾生成。AeroEclipse使用弹簧加载单向阀设计，在吸气过程中将射流吸引到毛细管中，当患者的吸气流量低于阈值或患者向装置呼气时，雾化停止，在呼气开始时，阀上的呼气压力使雾化器挡板远离喷射孔正上方的位置，降低压力而停止雾化，这减少了治疗过程中的药物浪费，但延长了治疗时间。
2.3.2 超声雾化器
超声雾化器(ultrasonic nebulizers，USN)采用压电换能器诱导高频交变电场，将电信号转换为周期性机械振动，通过耦合液体诱导药物分子振动，最终导致液体界面破裂，产生气溶胶，但这会提高雾化药物溶液的温度，不适用于输送混悬液、高黏度、热敏性及蛋白质药物。表面声波雾化器(surface acoustic wave nebulizers，SAMN)的出现改善了以上问题，其压电晶体在电信号驱动下高频振动并产生表面声波，传递至液体处并于液体表面产生表面张力波，能量达到一定程度时产生高速液体射流并进一步破碎成细小的液滴，形成气溶胶，SAMN还可以精确控制产生的气溶胶的粒径和剂量，比USN更小、更轻，且功耗较低。
2.3.3 振动筛网雾化器
振动筛网雾化器(vibrating mesh nebulizers，VMN)通过电信号驱动筛网高频振动，药物溶液通过筛网时被雾化成气溶胶，分为被动筛网雾化器和主动筛网雾化器。被动筛网雾化器使用超声换能器，液体溶液位于超声换能器和筛网之间，压电换能器在一定频率和电压的电信号驱动下振动，在溶液中产生周期性压力，推动液体通过筛网上的微孔生成气雾。主动筛网雾化器的压电晶体连接到包含多个圆顶状孔隙的网板上，且以高频率振动网板，在微泵作用下使药物通过筛网孔隙，形成气雾。
VMN具有以下特点：无须压缩机，体积小、便携、杂音小等优势;逸散排放物少，降低雾化药物气溶胶的传播风险;产生低速细颗粒气溶胶，导致药物残留量低及高肺沉积，且治疗时间更快、效率更高;使用单通压电元件，减少药物的热量及剪切力，有助于保持大分子的生物活性和药物的完整性;可以在线使用长达28 d，减少工作量;但筛网的微孔结构会堵塞，使其在雾化高黏度或结晶溶液时会出现问题，因此需要定期清洁及维护，以确保其性能长期保持不变。
2.4 软雾吸入器
软雾吸入器(soft mist inhalers，SMI)是不含推进剂的多剂量吸入器，它利用弹簧的机械动力，以细小、流动缓慢、持久的软雾形式输送定量的药物。SMI的软雾形成机制主要包括碰撞射流及瑞利射流。碰撞射流用于Respimat装置，当吸入底座扭转180°时，螺旋凸轮齿轮会压缩弹簧并降低毛细管，从而将精确剂量的药物从药筒传递到泵筒中，按下剂量释放按钮时，弹簧放松，药物溶液沿着毛细管流动并进入一个称为Uniblock的特殊结构，在Uniblock内药物溶液被分成两条流并在出口处形成两股汇聚的射流，以特定角度碰撞形成缓慢移动的细小软雾。由Medspray公司开发的瑞利射流原理雾化技术采用瑞利断裂理论产生挤压射流，从而形成软雾。纳米技术雾化装置采用纳米工程喷嘴芯片，它包含一个硅芯片，内含48个直径为4~5 μm 的孔，能产生缓慢流动的软雾。当在储液室施加压力时，每个孔会挤出一个瑞利射流，经喷孔射出的瑞利射流在自身毛细作用力下分裂成大约两倍孔径大小的液滴。
SMI具有以下特点：能释放持久缓慢的气溶胶，增加药物的肺沉积，不需要患者手口协调，且操作简便，易于使用;能产生小动量气溶胶，适合输送对剪切力敏感的药物，如生物制剂、疫苗、蛋白质和抗体;无推进剂，环境影响小;雾化药物以液态形式存储在药筒或注射器内，能输送易于溶解的活性药物成分，且可避免因吸附水分导致药品聚集问题;每次输送的药物剂量一致，液态配方在正确存储的情况下，具有长达3个月的使用期，如果按照制造商的说明进行存储，未开封有效期可长达数年。
SMI需要精确设计喷嘴孔径大小和喷嘴角度，以优化粒子大小和提高疗效，可能面临较高的生产和购买成本。好的药物配方可以显著提高SMI的雾化效率，如溶解度、黏度、表面张力以及药物和离子浓度，因此需要大量研究通过SMI输送的溶液的物理参数对气雾性能的影响。
2.5 智能吸入装置
智能吸入装置通过电子监控系统与互联网或其他设备连接，监测装置分为附着在吸入器外部的附加装置和整合入吸入器结构中的集成装置，通常配备有各种传感器，如加速度计、光学传感器、压力传感器和机械激活接触传感器，还整合内存、时钟和通信技术，可以自动监测药物使用情况，包括使用时间、吸入流速和吸入技巧。智能吸入装置具备存储使用数据功能，通过蓝牙等无线技术与智能手机应用，并提供反馈以帮助患者了解优化其吸入技巧，同时医疗专业人员也可以远程监控患者的治疗情况，及时调整治疗方案。
ProAir Digihaler装置是电子多剂量DPI，集成的压力传感器检测设备驱动和吸入参数，向患者提供使用数据和反馈，通过一种机器学习模型，可以预测哮喘发作。Enerzair Breezhaler是电子单剂量DPI，配备Propeller传感器，可连接至吸入器底座，收集患者的使用数据并传输至手机应用程序上，便于与医疗专业人员共享数据，提升医患沟通和治疗效果，已获欧洲药品管理局批准用于哮喘三联疗法。
表1 给药装置的雾化机制及不足总结
|给药装置|雾化机制|不足|
|pMDI|通过推进剂提供气体推动力以释放气溶胶|有推进剂;需手口协调;高口咽沉积及低肺沉积|
|DPI|通过患者吸气与装置内部阻力产生湍流以释放气溶胶|需要相对较高吸气流量|
|JN|通过压缩气体将药物液体雾化成气溶胶|需安装、装药、拆卸和清洁装置;不便携;产生逸散药物;药物残余量大;治疗时间长;噪音大|
|USN|通过压电换能器产生高频振动将药物液体雾化成气溶胶|需安装、装药、拆卸和清洁装置;不便携;不适用于输送混悬液、高黏度、热敏性及蛋白质药物|
|VMN|通过电信号驱动筛网振动将药物溶液雾化成气溶胶|需安装、装药、拆卸和清洁装置;不适用于高黏度或结晶溶液|
|SMI|通过弹簧的机械动释放软雾气溶胶|需要手动驱动;需要良好认知状态|
3 讨论
呼吸道特殊的解剖结构及生理功能使呼吸道局部给药具备起效快速、靶向给药、减少副作用、避免肝脏首过效应和更高的生物利用度等优势。理想的吸入器应该将药物以精确和一致的剂量直接输送到肺部的特定区域，并确保药物的稳定性，还应具备体积小、结构简单，便于患者使用等特点，另外，成本效益也是成功销售和传播吸入器的重要因素。智能吸入器通过集成创新功能，包括向患者及医疗工作人员提供用药提醒、使用情况数据与反馈、以及展示呼吸功能的变化，有效地提高了患者的依从性。尽管开发完美的吸入装置仍面临挑战，但随着医药领域专家的不懈努力、制剂技术和装置的不断创新以及现代科技的发展，未来的研究将继续关注药物递送效率的提高、新型药物装置的开发、智能化给药系统的应用以及更加注重智能化和定制化，以满足患者的个体化需求，这将推动更多的呼吸道局部给药制剂应用于肺部甚至全身疾病的治疗。
